Analogues de la GHRH : Sermoréline, CJC-1295 et Tésamoréline

Qu'est-ce qu'un analogue de la GHRH ?

Un analogue de la GHRH est un peptide synthétique dont la structure est dérivée de la growth hormone releasing hormone (GHRH), le peptide hypothalamique endogène qui, dans les modèles de recherche, se lie au récepteur de la GHRH (GHRHR) présent sur les cellules de l'antéhypophyse. Ce récepteur est couplé aux protéines G et augmente le taux intracellulaire d'AMPc par activation de l'adénylate cyclase, une voie de signalisation associée, dans les études sur culture cellulaire et modèles animaux, à la libération d'hormone de croissance par les cellules somatotropes.

Mécanisme moléculaire

La molécule native de GHRH comprend 44 acides aminés, dont le premier segment de 29 résidus (GHRH(1-29)) constitue la séquence minimale conservant une activité réceptrice in vitro. Les analogues synthétiques sont conçus à partir de ce fragment, avec des substitutions d'acides aminés qui influencent la résistance à la dégradation enzymatique par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). La DPP-4 clive la liaison peptidique entre les positions 2 et 3, ce qui confère au peptide natif une demi-vie plasmatique très courte. Les analogues comportant des acides aminés modifiés à ces positions présentent, en recherche, une vitesse de dégradation plus lente.

Différences de demi-vie : l'exemple du CJC-1295

Le CJC-1295 illustre la manière dont des modifications structurelles altèrent la pharmacocinétique dans les systèmes modèles. La variante sans Drug Affinity Complex (DAC), parfois désignée CJC-1295 without DAC ou Mod GRF (1-29), comporte des substitutions d'acides aminés qui augmentent la résistance à la DPP-4 par rapport à la GHRH native, mais sa demi-vie plasmatique reste de l'ordre de quelques minutes. La variante DAC porte en plus un groupement maléimide qui se lie de façon covalente in vitro à la cystéine de l'albumine sérique. Cette liaison à l'albumine ralentit considérablement la clairance rénale et la dégradation protéolytique, ce qui se traduit en recherche par une demi-vie nettement prolongée par rapport à la variante non DAC.

Exemples de composés modèles en recherche

Le sermoréline correspond au fragment GHRH(1-29) et sert de composé de référence dans les études de liaison au récepteur pour l'activation du GHRHR. Le CJC-1295 sert de composé modèle pour étudier l'effet de la liaison à l'albumine sur la stabilité peptidique. La tésamoréline est un analogue de la GHRH(1-44) portant un groupement trans-3-hexénoyle à l'extrémité N-terminale, qui influence la stabilité face aux aminopeptidases, et est utilisée en recherche analytique pour caractériser les relations structure-stabilité des analogues de la GHRH.

• GHRHR : récepteur couplé aux protéines G, signalisation via l'AMPc
• Résistance à la DPP-4 : déterminante pour la stabilité plasmatique du peptide
• Technologie DAC : la liaison à l'albumine prolonge la demi-vie dans les systèmes modèles
• Réservé exclusivement à un usage de laboratoire et de recherche analytique