Czym jest analog GHRH? Sermorelina, CJC-1295 i Tesamorelina

Czym jest analog GHRH?

Analog GHRH to peptyd syntetyczny, którego struktura pochodzi od hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH), endogennego peptydu podwzgórzowego, który w modelach badawczych wiąże się z receptorem GHRH (GHRHR) na komórkach przedniego płata przysadki. Receptor ten jest receptorem sprzężonym z białkiem G, który podnosi wewnątrzkomórkowy poziom cAMP poprzez aktywację cyklazy adenylanowej, szlak sygnałowy powiązany w badaniach na hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych z uwalnianiem hormonu wzrostu z komórek somatotropowych.

Mechanizm molekularny

Natywna cząsteczka GHRH składa się z 44 aminokwasów, z których pierwszy 29-resztowy segment (GHRH(1-29)) tworzy minimalną sekwencję zachowującą aktywność receptorową in vitro. Syntetyczne analogi projektuje się na bazie tego fragmentu, wprowadzając podstawienia aminokwasowe wpływające na odporność na enzymatyczną degradację przez dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4). DPP-4 przecina wiązanie peptydowe między pozycją 2 a 3, co nadaje natywnemu peptydowi bardzo krótki okres półtrwania w osoczu. Analogi ze zmodyfikowanymi aminokwasami w tych pozycjach wykazują w badaniach wolniejsze tempo degradacji.

Różnice w okresie półtrwania: przykład CJC-1295

CJC-1295 obrazuje, jak modyfikacje strukturalne zmieniają farmakokinetykę w układach modelowych. Wariant bez kompleksu wiążącego lek (Drug Affinity Complex, DAC), czasem określany jako CJC-1295 without DAC lub Mod GRF (1-29), zawiera podstawienia aminokwasowe zwiększające odporność na DPP-4 względem natywnego GHRH, jednak jego okres półtrwania w osoczu pozostaje rzędu minut. Wariant DAC dodatkowo zawiera grupę maleimidową, która in vitro wiąże się kowalencyjnie z resztą cysteinową albuminy surowicy. To wiązanie z albuminą znacząco spowalnia klirens nerkowy i degradację proteolityczną, co w badaniach daje wyraźnie wydłużony okres półtrwania w porównaniu z wariantem bez DAC.

Przykłady związków modelowych w badaniach

Sermorelina odpowiada fragmentowi GHRH(1-29) i jest wykorzystywana w badaniach wiązania z receptorem jako związek referencyjny dla aktywacji GHRHR. CJC-1295 służy jako związek modelowy do badania wpływu wiązania z albuminą na stabilność peptydu. Tesamorelina to analog GHRH(1-44) zawierający grupę trans-3-heksenoilową na końcu N, która wpływa na stabilność wobec aminopeptydaz, i jest wykorzystywana w badaniach analitycznych do charakteryzowania zależności struktura-stabilność wśród analogów GHRH.

• GHRHR: receptor sprzężony z białkiem G, sygnalizacja poprzez cAMP
• Odporność na DPP-4: decyduje o stabilności peptydu w osoczu
• Technologia DAC: wiązanie z albuminą wydłuża okres półtrwania w układach modelowych
• Wyłącznie do zastosowań laboratoryjnych i badań analitycznych