Métabolisme

Le domaine de la recherche métabolique porte sur des peptides qui agissent sur des récepteurs impliqués dans le traitement des sucres et des graisses par les cellules, comme les récepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon. Beaucoup de ces composés dérivent d'hormones intestinales ou d'autres molécules de signalisation endogènes. Les chercheurs étudient dans des modèles cellulaires et animaux comment ces récepteurs coopèrent et quelles voies de signalisation ils activent dans la cellule.

Au-delà des récepteurs pris isolément, ce domaine s'intéresse à la manière dont plusieurs signaux déterminent ensemble l'équilibre énergétique d'une cellule. Le récepteur du glucagon, sur lequel agit aussi une molécule comme Retatrutide, intervient dans des modèles de cellules hépatiques dans la libération de l'énergie stockée. La recherche passe ainsi de récepteurs isolés à des réseaux de signaux qui fixent, au niveau cellulaire, l'équilibre entre stockage et utilisation.

Récepteurs des incrétines et multi-agonistes

Les incrétines sont des hormones intestinales libérées après un repas, qui se lient notamment à des récepteurs des cellules bêta du pancréas. Une ligne de recherche concerne des molécules qui sollicitent plusieurs de ces récepteurs à la fois. Retatrutide est étudié comme une molécule qui active trois récepteurs : ceux du GLP-1, du GIP et du glucagon. Dans des essais de liaison aux récepteurs et des modèles cellulaires, les chercheurs mesurent comment la combinaison de ces points d'action modifie la signalisation via l'AMPc et les voies apparentées.

L'axe de l'hormone de croissance et les signaux métaboliques

À côté des incrétines, d'autres voies sont étudiées. Tesamorelin est un analogue stabilisé de la GHRH qui sollicite la libération d'hormone de croissance dans des modèles hypophysaires et qui est étudié en lien avec le métabolisme des lipides au niveau tissulaire. AOD-9604 est un fragment dérivé de la molécule d'hormone de croissance, étudié dans des cultures d'adipocytes pour les signaux de lipolyse. Ensemble, ces exemples montrent comment différents systèmes hormonaux participent, dans des modèles, à l'équilibre énergétique.

Demi-vie et conception moléculaire

Une différence importante entre ces composés ne tient pas au récepteur mais à la durée pendant laquelle ils restent intacts. Les incrétines naturelles sont dégradées en quelques minutes par l'enzyme DPP-4. En laboratoire, les peptides reçoivent donc des modifications, comme une chaîne d'acide gras greffée ou des acides aminés substitués, qui rendent la molécule plus stable. Cette conception moléculaire explique en partie pourquoi les peptides de recherche modernes présentent, dans les expériences, une évolution dans le temps très différente de celle des hormones intestinales dont ils dérivent.